Summary

Puberty blockers (drugs that pause puberty) are often called a reversible pause, but little is known about their effect on the testicles. Mayo Clinic researchers examined tissue stored from children having surgery to preserve fertility. All 16 born-male patients with gender dysphoria in their tissue bank had taken puberty blockers. Treated children's tissue showed mild to severe shrinking of the sperm-making tubes; one 12-year-old on a blocker plus oestrogen had 59% of tubes completely shrunken. Detailed cell tests on one 14-year-old after more than four years on blockers found sperm-forming cells stuck at an early stage, and computer models judged the tissue to be like a child's before puberty. The authors say this raises 'a potential concern' about full reversibility. It is an early, unchecked signal: few treated patients, mixed drugs, no follow-up after stopping, no fertility measure.

Key findings

• Von 87 Patienten in einer Gewebebank der Mayo Clinic für Hodengewebe von Kindern hatten 16 (18 %) eine Geschlechtsdysphorie. Alle 16 hatten Pubertätsblocker genommen, und 9 (56 %) nahmen sie zum Zeitpunkt der Operation zum Erhalt der Fruchtbarkeit.
• Zu den als „Pubertätsblocker“ gezählten Medikamenten gehörten echte Blocker (Leuprolid, Histrelin, Triptorelin), aber auch Östrogen und andere Hormonmedikamente (Medroxyprogesteron, Spironolacton), eingenommen über 3 bis 52 Monate. Das Durchschnittsalter bei der Operation betrug 12,5.
• Alle Patienten mit Geschlechtsdysphorie entschieden sich für eine Operation zur Gewebeentnahme statt für eine Spermienprobe, weil sie nicht ejakulieren wollten oder konnten. Bei 2 der 9 behandelten Patienten fanden sich bei der Untersuchung Auffälligkeiten an den Hoden.
• Bei etwa 50 Kanälchen pro Spender und 19 Spendern ohne Krebs stieg die Zelldichte in den Kanälchen bei unbehandelten Kindern mit dem Alter an, zeigte bei behandelten Kindern aber keine Veränderung mit dem Alter. Bei einem 12-Jährigen mit Blocker plus Östrogen über 14 Monate waren 59 % der Kanälchen völlig geschrumpft, mit winzigen Kalkablagerungen.
• Detaillierte Gentests an Einzelzellen eines 14-Jährigen nach mehr als 52 Monaten Behandlung (11.199 Zellen, mit öffentlichen Daten zu 130.100 Zellen kombiniert) ergaben, dass über 90 % der spermienbildenden Zellen in einem frühen Stadium feststeckten, sowie ungewöhnliche Zustände in den Stützzellen, die sich um die heranreifenden Spermien kümmern.
• Ein Computermodell, das nur an 10 Personen trainiert wurde (5 Kinder vor der Pubertät, 5 junge Erwachsene), stufte das Gewebe des behandelten 14-Jährigen als dem eines Kindes vor der Pubertät ähnlich ein. Die Autoren selbst nennen die kleine Trainingsgruppe eine große Schwäche.
• Die Autoren folgern, dass die Schrumpfung und die unreifen Zellen „Anlass zu möglicher Sorge“ hinsichtlich der vollständigen Umkehrbarkeit und der künftigen Fruchtbarkeit geben. Die Studie prüfte weder die Erholung nach dem Absetzen noch maß sie die Fruchtbarkeit.

Abstract

Spermatogonial stem cell (SSC) acquisition of meiotogenetic state during puberty to produce genetically diverse gametes is blocked by drugs collectively referred as 'puberty blocker' (PB). Investigating the impact of PB on juvenile SSC state and function is challenging due to limited tissue access and clinical data. Herein, we report largest clinically annotated juvenile testicular biorepository with all children with gender dysphoria on chronic PB treatment highlighting shift in pediatric patient demography in US. At the tissue level, we report mild-to-severe sex gland atrophy in PB treated children. We developed most extensive integrated single-cell RNA dataset to date (>100K single cells; 25 patients), merging both public and novel (52 month PB-treated) datasets, alongside innovative computational approach tailed for germ cells and evaluated the impact of PB and aging on SSC. We report novel constitutional ranges for each testicular cell type across the entire age spectrum, distinct effects of treatments on prepubertal vs adult SSC, presence of spermatogenic epithelial cells exhibiting post-meiotic-state, irrespective of age, puberty status, or PB treatment. Further, we defined distinct effects of PB and aging on testicular cell lineage composition, and SSC meiotogenetic state and function. Using single cell data from prepubertal and young adult, we were able to accurately predict sexual maturity based both on overall cell type proportions, as well as on gene expression patterns within each major cell type. Applying these models to a PB-treated patient that they appeared pre-pubertal across the entire tissue. This combined with the noted gland atrophy and abnormalities from the histology data raise a potential concern regarding the complete 'reversibility' and reproductive fitness of SSC. The biorepository, data, and research approach presented in this study provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.

Conclusion

The authors report mild-to-severe testicular tubule atrophy in puberty-blocker-treated children and an immature, prepubertal-like profile in the testis of a patient treated for more than 52 months. They conclude that, combined with the gland atrophy and histological abnormalities, this raises 'a potential concern regarding the complete reversibility and reproductive fitness' of spermatogonial stem cells. They also report rare post-meiotic (spermatid-like) cells in prepubertal tissue, irrespective of age, puberty status or treatment. They say the biorepository, data and research approach 'provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.'