Summary

Puberty blockers (drugs that pause puberty) are often called a reversible pause, but little is known about their effect on the testicles. Mayo Clinic researchers examined tissue stored from children having surgery to preserve fertility. All 16 born-male patients with gender dysphoria in their tissue bank had taken puberty blockers. Treated children's tissue showed mild to severe shrinking of the sperm-making tubes; one 12-year-old on a blocker plus oestrogen had 59% of tubes completely shrunken. Detailed cell tests on one 14-year-old after more than four years on blockers found sperm-forming cells stuck at an early stage, and computer models judged the tissue to be like a child's before puberty. The authors say this raises 'a potential concern' about full reversibility. It is an early, unchecked signal: few treated patients, mixed drugs, no follow-up after stopping, no fertility measure.

Key findings

• Sur 87 patients d'une banque de tissu testiculaire d'enfants de la Mayo Clinic, 16 (18 %) avaient une dysphorie de genre. Les 16 avaient pris des bloqueurs de puberté, et 9 (56 %) en prenaient encore au moment de la chirurgie de préservation de la fertilité.
• Les médicaments comptés comme « bloqueurs de puberté » comprenaient de vrais bloqueurs (leuproréline, histréline, triptoréline) mais aussi des œstrogènes et d'autres médicaments hormonaux (médroxyprogestérone, spironolactone), pris pendant 3 à 52 mois. L'âge moyen à la chirurgie était de 12,5 ans.
• Tous les patients ayant une dysphorie de genre ont choisi une chirurgie pour prélever du tissu plutôt que de donner un échantillon de sperme, car ils ne voulaient pas ou ne pouvaient pas éjaculer. 2 des 9 patients traités présentaient des anomalies testiculaires à l'examen.
• En examinant environ 50 tubes par donneur chez 19 donneurs sans cancer, la densité de cellules dans les tubes augmentait avec l'âge chez les enfants non traités, mais ne changeait pas avec l'âge chez les enfants traités. Un garçon de 12 ans sous bloqueur plus œstrogènes pendant 14 mois avait 59 % de tubes complètement rétrécis, avec de minuscules dépôts de calcium.
• Des tests génétiques détaillés sur cellules isolées d'un jeune de 14 ans après plus de 52 mois de traitement (11 199 cellules, combinées à des données publiques pour atteindre 130 100 cellules) ont montré plus de 90 % des cellules productrices de spermatozoïdes bloquées à un stade précoce, et des états inhabituels dans les cellules de soutien qui nourrissent les spermatozoïdes en développement.
• Un modèle informatique entraîné sur seulement 10 personnes (5 enfants prépubères, 5 jeunes adultes) a jugé que le tissu du jeune de 14 ans traité ressemblait à celui d'un enfant avant la puberté. Les auteurs eux-mêmes disent que le petit groupe d'entraînement est une faiblesse majeure.
• Les auteurs concluent que le rétrécissement et les cellules immatures « soulèvent une inquiétude potentielle » quant à la réversibilité complète et à la fertilité future. L'étude n'a pas testé la récupération après l'arrêt ni mesuré la fertilité.

Abstract

Spermatogonial stem cell (SSC) acquisition of meiotogenetic state during puberty to produce genetically diverse gametes is blocked by drugs collectively referred as 'puberty blocker' (PB). Investigating the impact of PB on juvenile SSC state and function is challenging due to limited tissue access and clinical data. Herein, we report largest clinically annotated juvenile testicular biorepository with all children with gender dysphoria on chronic PB treatment highlighting shift in pediatric patient demography in US. At the tissue level, we report mild-to-severe sex gland atrophy in PB treated children. We developed most extensive integrated single-cell RNA dataset to date (>100K single cells; 25 patients), merging both public and novel (52 month PB-treated) datasets, alongside innovative computational approach tailed for germ cells and evaluated the impact of PB and aging on SSC. We report novel constitutional ranges for each testicular cell type across the entire age spectrum, distinct effects of treatments on prepubertal vs adult SSC, presence of spermatogenic epithelial cells exhibiting post-meiotic-state, irrespective of age, puberty status, or PB treatment. Further, we defined distinct effects of PB and aging on testicular cell lineage composition, and SSC meiotogenetic state and function. Using single cell data from prepubertal and young adult, we were able to accurately predict sexual maturity based both on overall cell type proportions, as well as on gene expression patterns within each major cell type. Applying these models to a PB-treated patient that they appeared pre-pubertal across the entire tissue. This combined with the noted gland atrophy and abnormalities from the histology data raise a potential concern regarding the complete 'reversibility' and reproductive fitness of SSC. The biorepository, data, and research approach presented in this study provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.

Conclusion

The authors report mild-to-severe testicular tubule atrophy in puberty-blocker-treated children and an immature, prepubertal-like profile in the testis of a patient treated for more than 52 months. They conclude that, combined with the gland atrophy and histological abnormalities, this raises 'a potential concern regarding the complete reversibility and reproductive fitness' of spermatogonial stem cells. They also report rare post-meiotic (spermatid-like) cells in prepubertal tissue, irrespective of age, puberty status or treatment. They say the biorepository, data and research approach 'provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.'