Summary

Puberty blockers (drugs that pause puberty) are often called a reversible pause, but little is known about their effect on the testicles. Mayo Clinic researchers examined tissue stored from children having surgery to preserve fertility. All 16 born-male patients with gender dysphoria in their tissue bank had taken puberty blockers. Treated children's tissue showed mild to severe shrinking of the sperm-making tubes; one 12-year-old on a blocker plus oestrogen had 59% of tubes completely shrunken. Detailed cell tests on one 14-year-old after more than four years on blockers found sperm-forming cells stuck at an early stage, and computer models judged the tissue to be like a child's before puberty. The authors say this raises 'a potential concern' about full reversibility. It is an early, unchecked signal: few treated patients, mixed drugs, no follow-up after stopping, no fertility measure.

Key findings

• A Mayo Clinic gyerekek hereszövetét tároló bankjának 87 betege közül 16-nak (18%) volt nemi diszfóriája. Mind a 16 szedett pubertásblokkolót, és 9-en (56%) szedték a termékenységmegőrző műtét idején.
• A „pubertásblokkolónak” számító szerek között voltak valódi blokkolók (leuprolid, hisztrelin, triptorelin), de ösztrogén és más hormonális szerek (medroxiprogeszteron, spironolakton) is, 3–52 hónapig szedve. A műtétkori átlagéletkor 12,5 év volt.
• A nemi diszfóriás betegek mind a szövet eltávolítását szolgáló műtétet választották a spermiummintaadás helyett, mert nem akartak vagy nem tudtak magömlést kiváltani. A 9 kezelt betegből 2-nél a vizsgálatkor rendellenességet találtak a herében.
• Donoronként nagyjából 50 csatornát vizsgálva 19 rákmentes donornál a csatornákban a sejtsűrűség a kezeletlen gyerekeknél az életkorral nőtt, a kezelt gyerekeknél viszont nem mutatott változást az életkorral. Egy 12 éves, aki 14 hónapig blokkolót plusz ösztrogént kapott, csatornáinak 59%-a teljesen összezsugorodott volt, apró kalciumlerakódásokkal.
• Egy 14 évesen, több mint 52 hónapnyi kezelés után végzett, egyedi sejtekre kiterjedő részletes génvizsgálatok (11 199 sejt, nyilvános adatokkal kombinálva 130 100 sejt) azt találták, hogy a spermiumképző sejtek több mint 90%-a egy korai szakaszban elakadt, és szokatlan állapotok voltak a fejlődő spermiumokat tápláló támasztósejtekben.
• Egy mindössze 10 emberen (5 pubertás előtti gyerek, 5 fiatal felnőtt) betanított számítógépes modell a kezelt 14 éves szövetét pubertás előtti gyerekéhez hasonlónak ítélte. A szerzők maguk is nagy gyengeségnek mondják a kis betanítási csoportot.
• A szerzők arra jutnak, hogy az összezsugorodás és az éretlen sejtek „potenciális aggodalmat vetnek fel” a teljes visszafordíthatóság és a jövőbeli termékenység tekintetében. A vizsgálat nem tesztelte az abbahagyás utáni felépülést és nem mérte a termékenységet.

Abstract

Spermatogonial stem cell (SSC) acquisition of meiotogenetic state during puberty to produce genetically diverse gametes is blocked by drugs collectively referred as 'puberty blocker' (PB). Investigating the impact of PB on juvenile SSC state and function is challenging due to limited tissue access and clinical data. Herein, we report largest clinically annotated juvenile testicular biorepository with all children with gender dysphoria on chronic PB treatment highlighting shift in pediatric patient demography in US. At the tissue level, we report mild-to-severe sex gland atrophy in PB treated children. We developed most extensive integrated single-cell RNA dataset to date (>100K single cells; 25 patients), merging both public and novel (52 month PB-treated) datasets, alongside innovative computational approach tailed for germ cells and evaluated the impact of PB and aging on SSC. We report novel constitutional ranges for each testicular cell type across the entire age spectrum, distinct effects of treatments on prepubertal vs adult SSC, presence of spermatogenic epithelial cells exhibiting post-meiotic-state, irrespective of age, puberty status, or PB treatment. Further, we defined distinct effects of PB and aging on testicular cell lineage composition, and SSC meiotogenetic state and function. Using single cell data from prepubertal and young adult, we were able to accurately predict sexual maturity based both on overall cell type proportions, as well as on gene expression patterns within each major cell type. Applying these models to a PB-treated patient that they appeared pre-pubertal across the entire tissue. This combined with the noted gland atrophy and abnormalities from the histology data raise a potential concern regarding the complete 'reversibility' and reproductive fitness of SSC. The biorepository, data, and research approach presented in this study provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.

Conclusion

The authors report mild-to-severe testicular tubule atrophy in puberty-blocker-treated children and an immature, prepubertal-like profile in the testis of a patient treated for more than 52 months. They conclude that, combined with the gland atrophy and histological abnormalities, this raises 'a potential concern regarding the complete reversibility and reproductive fitness' of spermatogonial stem cells. They also report rare post-meiotic (spermatid-like) cells in prepubertal tissue, irrespective of age, puberty status or treatment. They say the biorepository, data and research approach 'provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.'