Summary
Puberty blockers (drugs that pause puberty) are often called a reversible pause, but little is known about their effect on the testicles. Mayo Clinic researchers examined tissue stored from children having surgery to preserve fertility. All 16 born-male patients with gender dysphoria in their tissue bank had taken puberty blockers. Treated children's tissue showed mild to severe shrinking of the sperm-making tubes; one 12-year-old on a blocker plus oestrogen had 59% of tubes completely shrunken. Detailed cell tests on one 14-year-old after more than four years on blockers found sperm-forming cells stuck at an early stage, and computer models judged the tissue to be like a child's before puberty. The authors say this raises 'a potential concern' about full reversibility. It is an early, unchecked signal: few treated patients, mixed drugs, no follow-up after stopping, no fertility measure.
Key findings
- จากผู้ป่วย 87 คนในธนาคารเนื้อเยื่ออัณฑะเด็กของเมโยคลินิก 16 คน (18%) มีภาวะความไม่สบายใจทางเพศ ทั้ง 16 คนเคยใช้ยาชะลอการเข้าสู่วัยรุ่น และ 9 คน (56%) ใช้อยู่ตอนผ่าตัดเก็บรักษาภาวะเจริญพันธุ์
- ยาที่นับเป็น "ยาชะลอการเข้าสู่วัยรุ่น" รวมถึงยาชะลอจริง (leuprolide, histrelin, triptorelin) แต่ยังมีเอสโตรเจนและยาฮอร์โมนอื่น ๆ (medroxyprogesterone, spironolactone) ที่ใช้เป็นเวลา 3 ถึง 52 เดือน อายุเฉลี่ยตอนผ่าตัดคือ 12.5 ปี
- ผู้ป่วยที่มีภาวะความไม่สบายใจทางเพศทุกคนเลือกการผ่าตัดเอาเนื้อเยื่อออกแทนการให้ตัวอย่างอสุจิ เพราะไม่ต้องการหรือไม่สามารถหลั่งน้ำอสุจิได้ 2 ใน 9 คนที่ได้รับการรักษามีความผิดปกติของอัณฑะเมื่อตรวจ
- เมื่อดูท่อประมาณ 50 ท่อต่อผู้บริจาคใน 19 คนที่ไม่เป็นมะเร็ง ความหนาแน่นของเซลล์ในท่อเพิ่มขึ้นตามอายุในเด็กที่ไม่ได้รับการรักษา แต่ไม่เปลี่ยนตามอายุในเด็กที่ได้รับการรักษา เด็กอายุ 12 ปีหนึ่งคนที่ใช้ยาชะลอร่วมกับเอสโตรเจนเป็นเวลา 14 เดือน มีท่อหดตัวสมบูรณ์ 59% พร้อมแคลเซียมสะสมเล็ก ๆ
- การตรวจยีนอย่างละเอียดในเซลล์เดี่ยวจากเด็กอายุ 14 ปีหนึ่งคนหลังการรักษากว่า 52 เดือน (11,199 เซลล์ รวมกับข้อมูลสาธารณะเป็น 130,100 เซลล์) พบว่ากว่า 90% ของเซลล์สร้างอสุจิค้างอยู่ที่ระยะแรก และเซลล์สนับสนุนที่เลี้ยงอสุจิที่กำลังพัฒนามีสภาวะผิดปกติ
- แบบจำลองคอมพิวเตอร์ที่ฝึกด้วยคนเพียง 10 คน (เด็กก่อนวัยรุ่น 5 คน ผู้ใหญ่อายุน้อย 5 คน) ประเมินว่าเนื้อเยื่อของเด็กอายุ 14 ปีที่ได้รับการรักษาเหมือนของเด็กก่อนวัยรุ่น ผู้เขียนเองระบุว่ากลุ่มฝึกที่เล็กเป็นจุดอ่อนสำคัญ
- ผู้เขียนสรุปว่าการหดตัวและเซลล์ที่ยังไม่เติบโตเต็มที่ "ทำให้เกิดความกังวลที่เป็นไปได้" เรื่องการกลับคืนสู่สภาพเดิมได้อย่างสมบูรณ์และภาวะเจริญพันธุ์ในอนาคต การศึกษาไม่ได้ทดสอบการฟื้นตัวหลังหยุดยา หรือวัดภาวะเจริญพันธุ์
Abstract
Spermatogonial stem cell (SSC) acquisition of meiotogenetic state during puberty to produce genetically diverse gametes is blocked by drugs collectively referred as 'puberty blocker' (PB). Investigating the impact of PB on juvenile SSC state and function is challenging due to limited tissue access and clinical data. Herein, we report largest clinically annotated juvenile testicular biorepository with all children with gender dysphoria on chronic PB treatment highlighting shift in pediatric patient demography in US. At the tissue level, we report mild-to-severe sex gland atrophy in PB treated children. We developed most extensive integrated single-cell RNA dataset to date (>100K single cells; 25 patients), merging both public and novel (52 month PB-treated) datasets, alongside innovative computational approach tailed for germ cells and evaluated the impact of PB and aging on SSC. We report novel constitutional ranges for each testicular cell type across the entire age spectrum, distinct effects of treatments on prepubertal vs adult SSC, presence of spermatogenic epithelial cells exhibiting post-meiotic-state, irrespective of age, puberty status, or PB treatment. Further, we defined distinct effects of PB and aging on testicular cell lineage composition, and SSC meiotogenetic state and function. Using single cell data from prepubertal and young adult, we were able to accurately predict sexual maturity based both on overall cell type proportions, as well as on gene expression patterns within each major cell type. Applying these models to a PB-treated patient that they appeared pre-pubertal across the entire tissue. This combined with the noted gland atrophy and abnormalities from the histology data raise a potential concern regarding the complete 'reversibility' and reproductive fitness of SSC. The biorepository, data, and research approach presented in this study provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.
Conclusion
The authors report mild-to-severe testicular tubule atrophy in puberty-blocker-treated children and an immature, prepubertal-like profile in the testis of a patient treated for more than 52 months. They conclude that, combined with the gland atrophy and histological abnormalities, this raises 'a potential concern regarding the complete reversibility and reproductive fitness' of spermatogonial stem cells. They also report rare post-meiotic (spermatid-like) cells in prepubertal tissue, irrespective of age, puberty status or treatment. They say the biorepository, data and research approach 'provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.'