Summary

Puberty blockers (drugs that pause puberty) are often called a reversible pause, but little is known about their effect on the testicles. Mayo Clinic researchers examined tissue stored from children having surgery to preserve fertility. All 16 born-male patients with gender dysphoria in their tissue bank had taken puberty blockers. Treated children's tissue showed mild to severe shrinking of the sperm-making tubes; one 12-year-old on a blocker plus oestrogen had 59% of tubes completely shrunken. Detailed cell tests on one 14-year-old after more than four years on blockers found sperm-forming cells stuck at an early stage, and computer models judged the tissue to be like a child's before puberty. The authors say this raises 'a potential concern' about full reversibility. It is an early, unchecked signal: few treated patients, mixed drugs, no follow-up after stopping, no fertility measure.

Key findings

• Trong 87 bệnh nhân thuộc ngân hàng mô tinh hoàn trẻ em của Mayo Clinic, 16 người (18%) có phiền muộn giới. Cả 16 người đã dùng thuốc chặn dậy thì, và 9 người (56%) đang dùng tại thời điểm phẫu thuật bảo tồn khả năng sinh sản.
• Các loại thuốc được tính là 'thuốc chặn dậy thì' bao gồm thuốc chặn thật sự (leuprolide, histrelin, triptorelin) nhưng cũng gồm oestrogen và các thuốc hormone khác (medroxyprogesterone, spironolactone), dùng trong 3 đến 52 tháng. Tuổi trung bình khi phẫu thuật là 12,5.
• Tất cả bệnh nhân có phiền muộn giới chọn phẫu thuật lấy mô thay vì cho mẫu tinh trùng, vì họ không muốn hoặc không thể xuất tinh. 2 trong 9 bệnh nhân được điều trị có bất thường ở tinh hoàn khi được khám.
• Khi xem xét khoảng 50 ống mỗi người hiến ở 19 người hiến không mắc ung thư, mật độ tế bào trong các ống tăng theo tuổi ở trẻ không được điều trị, nhưng không thay đổi theo tuổi ở trẻ được điều trị. Một em 12 tuổi dùng thuốc chặn cộng oestrogen trong 14 tháng có 59% số ống bị teo hoàn toàn, với các cặn canxi nhỏ.
• Xét nghiệm gen chi tiết trên từng tế bào của một em 14 tuổi sau hơn 52 tháng điều trị (11.199 tế bào, kết hợp với dữ liệu công khai thành 130.100 tế bào) cho thấy hơn 90% tế bào tạo tinh trùng bị mắc kẹt ở giai đoạn sớm, và các trạng thái bất thường ở các tế bào hỗ trợ nuôi dưỡng tinh trùng đang phát triển.
• Một mô hình máy tính chỉ được huấn luyện trên 10 người (5 trẻ trước dậy thì, 5 thanh niên) đánh giá mô của em 14 tuổi được điều trị giống mô của trẻ trước dậy thì. Chính các tác giả nói nhóm huấn luyện nhỏ là một điểm yếu lớn.
• Các tác giả kết luận rằng sự teo nhỏ và các tế bào chưa trưởng thành 'đặt ra mối lo ngại tiềm tàng' về khả năng hồi phục hoàn toàn và khả năng sinh sản trong tương lai. Nghiên cứu không kiểm tra sự hồi phục sau khi ngừng hoặc đo khả năng sinh sản.

Abstract

Spermatogonial stem cell (SSC) acquisition of meiotogenetic state during puberty to produce genetically diverse gametes is blocked by drugs collectively referred as 'puberty blocker' (PB). Investigating the impact of PB on juvenile SSC state and function is challenging due to limited tissue access and clinical data. Herein, we report largest clinically annotated juvenile testicular biorepository with all children with gender dysphoria on chronic PB treatment highlighting shift in pediatric patient demography in US. At the tissue level, we report mild-to-severe sex gland atrophy in PB treated children. We developed most extensive integrated single-cell RNA dataset to date (>100K single cells; 25 patients), merging both public and novel (52 month PB-treated) datasets, alongside innovative computational approach tailed for germ cells and evaluated the impact of PB and aging on SSC. We report novel constitutional ranges for each testicular cell type across the entire age spectrum, distinct effects of treatments on prepubertal vs adult SSC, presence of spermatogenic epithelial cells exhibiting post-meiotic-state, irrespective of age, puberty status, or PB treatment. Further, we defined distinct effects of PB and aging on testicular cell lineage composition, and SSC meiotogenetic state and function. Using single cell data from prepubertal and young adult, we were able to accurately predict sexual maturity based both on overall cell type proportions, as well as on gene expression patterns within each major cell type. Applying these models to a PB-treated patient that they appeared pre-pubertal across the entire tissue. This combined with the noted gland atrophy and abnormalities from the histology data raise a potential concern regarding the complete 'reversibility' and reproductive fitness of SSC. The biorepository, data, and research approach presented in this study provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.

Conclusion

The authors report mild-to-severe testicular tubule atrophy in puberty-blocker-treated children and an immature, prepubertal-like profile in the testis of a patient treated for more than 52 months. They conclude that, combined with the gland atrophy and histological abnormalities, this raises 'a potential concern regarding the complete reversibility and reproductive fitness' of spermatogonial stem cells. They also report rare post-meiotic (spermatid-like) cells in prepubertal tissue, irrespective of age, puberty status or treatment. They say the biorepository, data and research approach 'provide unique opportunity to explore the impact of PB on testicular reproductive health.'